高壽延

前言

台灣地區嚼檳榔的「紅唇族」人口近年來有增無減高達260萬，而令人震驚的是國人口腔癌病例中近百分之九十有嚼檳榔。國人男性十大癌症死因當中口腔癌高居第五位。嚼食檳榔人口的比例，在過去20年至今有增無減，從早期1980年每萬人罹患口腔癌不及10人的情況到今日經濟高度發展的台灣社會，竟已達到17人。顯然口腔癌防治面臨根本的問題將不只是健康公衛與健保支出，其他方面更包括了大量山坡地濫墾種植檳榔所導致之農業環境水土保持問題及禁食檳榔可能引起之失業問題與衍生的龐大商業利益與選票影響之政治面衝擊。

單就因嚼食檳榔之口腔疾病預防方面，由於各種口腔內軟硬組織構造長期受到咀嚼檳榔所引起之機械磨耗及化學刺激，使得所有口腔內的牙齒、牙周及大區域的口腔黏膜構造皆會受影響形成病變。例如黏膜下纖維化，牙周病，齒質磨耗、染色脫落及口腔癌都使個人及政府支出花費在維持這個族群的口腔健康方面要付出沉重的代價。口腔癌的發生是漸進的，及早發現有惡性潛能的癌前病變或癌前狀態，可做較簡單、保護的處理與治療，同理愈晚期發現的口腔癌其治療預後及存活的機會也較差，由此可知口腔癌預防篩檢之重要性。

在進一步討論口腔癌預防篩檢前先回顧一段歷史。記得在小時候越戰打得正方興未艾的時候，『毒瘤』常被西方國家用來形容『越共』。為了對付越共美軍動用了無比毒性的『落葉劑』以化學戰來消除叢林的遮掩，無數架次的B-52地毯式轟炸扔下了數百萬噸的黃色炸藥及來摧毀目標，最後配合了海陸空聯合作戰來殲滅敵人，這個主張圍堵方式的戰爭，耗費了10餘年，損失了超過5萬名的美國青年性命，損失了上千架戰鬥機和三千架的直昇機，花費超過了2000億美元。然而結果得到的卻是美軍倉惶的撤退與留下一個滿目瘡痍的至今後遺症猶存的越南社會。口腔癌惡性腫瘤的預防篩檢與治療亦有如一場耗費資源的長期抗戰，茲舉例來說明這個事實;一位50歲嚼食檳榔30年的男性，在左側頰黏膜罹患一個6公分大小病灶，合併同側上頸部2.5公分大小之淋巴腫塊，病理切片診斷為口腔鱗狀細胞癌。患者接受了一個進行長達20小時摘除腫瘤及修補重建的手術，手術後即進入加護病房監控，術後一個月再合併化學藥物及鈷-60放射線照射的同步治療。術後患者的頭髮有如噴灑『落葉劑』般的掉光了，頭頸部皮膚也被鈷-60『轟炸』成一片焦土，在術後兩年卻因腫瘤肺轉移而宣告不治，除總共花費了近200萬元的健保費用外更遑論其個人家庭難以估計的開支;這個過程不就好比打了一場民窮財盡卻又失敗的越南戰爭。這時我們不免要問為什麼這個患者的腫瘤為何不能在早期就被發現而予以治療呢？是否口腔癌的預防篩檢與治療一如戰爭般，需要的不僅是資源的投入，更重要的是整體戰略的評估、分析與擬定。

背景資料

由過去國內高醫、台大、及台北榮民總醫院的患者資料顯示，所有被發現罹患口腔癌接受手術治療的患者中，約有一半是屬於第3、4期。資料顯示第3、4期患者其5年存活率可分別低至約百分之30及15上下,反觀第1、2期患者期治療預後之5年存活率可高達百分之70以上。由此可知，每年國內近1500位的口腔癌新患者當中因晚期發現、治療所形成的資源耗費是可觀的。倘若能夠以篩檢預防來發現口腔癌新患者而予以早期治療，那麼不但能節省大量開支，更可以挽救許多患者的生命。由此可了解如何針對高危險群進行預防篩檢，將早期發現的口腔癌及癌前期患者予以適當的治療追蹤及已是當前刻不容緩的重點工作。

口腔癌的「高危險群」

無庸置疑，面對病灶清楚明顯的情況，我們很明確可以立即進行適當的診斷與治療。然而絕大多數人在病灶成形的早期是不容易自覺的，更遑論讓患者自行到診所或醫院作檢查與治療，於是如何在所謂抽煙吃檳榔易罹患口腔癌的「高危險群」中進行有效篩檢是當前降低因罹患口腔癌死亡最有效的辦法之一。

透過學校、媒體有效的傳輸正確的衛教觀念給一般大眾，對高危險群作加強衛教與有效篩檢，並針對偵測得的癌前病灶作治療與追蹤，對既有患者的定期檢查都是必要的手段；然而這是不容易的工作，需要足夠的醫政，醫療支援與媒體文宣配合並長期有效率針對高危險群以正確的手段進行偵測篩檢，非一朝一夕可成。

篩檢與預防

我們就一些常見及未來可能的篩檢方法作一概略介紹。對於顯而易見位置獨立且體積較小的疑似病灶作切除及病理切片(excisional biopsy)檢查與對體積相當大的病灶的多個代表部位進行切片(incisional biopsy) 於顯微鏡下觀查能得到明確的訊息，更可容易區分出病灶之良惡性及分化程度。然而對於大多數口腔黏膜長期浸潤在檳榔汁含有致癌物的高危險群患者，因其長期以來口腔黏膜區域性癌化(field cancerization) 的過程所造成的瀰漫性癌前變化，往往導致其口腔內並無單一明顯徑渭分明的病灶出現，以至於進行偵測篩檢預防時反而成為檢查最困難的對象。因此就有學者提出一些較特殊偵測方式來作為病理切片前的篩檢方法;例如：Toluidin Blue，Lugol solution，這些簌口式染色劑雖容易使用敏感度佳，適用於大量篩檢時標定病灶位置。但這些簌口式染色劑因仍易產生偽陽性，除非病灶位置與特徵極不明確需要輔助標定，對專業從事口腔癌治療有經驗之臨床醫療人員而言，有時反而較相信以自己目測的病灶位置來直接進行切片診斷,同時亦缺乏文獻報導簌口式染色劑其大型篩檢的成效結果。亦有學者提出細胞抹片檢查(exfolivative cytology)，這個方法非常適用於篩檢子宮頸癌的抹片檢查，看有無變異細胞，然而口腔環境有異於子宮頸，在操作時易受唾液分泌之影響，對瀰性癌前病變作篩檢時需顧及所有口腔黏膜表面反而造成操作上的困難性，所以雖有學者提出過，但未曾成為有效的口腔癌篩檢工具。另外亦可針對唾液或血清中潛在與口腔癌相關的腫瘤標記(Tumor marker)作篩檢依據，在過去篩檢工具不夠進步且對口腔致癌機轉較不明確時，的確是有其困難。但是在分子生物學突飛猛進，口腔癌癌化的機轉逐漸被解明的同時，也有愈來愈多的證據顯示這個因為多基因變異所累積起來的癌化過程是有許多特殊基因的變異是可考慮作為辨識病灶特徵的工具。值得重視的是在口腔黏膜上皮細胞癌化過程中，其顯微及超顯微構造上的變化是漸進的，但兩者也有其個別異同之處，也就是說肉眼及病理切片所見之表癥不盡與基因突變累積起來的癌化程度相當。基因變異導致口腔黏膜上皮細胞癌化的過程有其階段性、累積性、特殊性與不可逆性。傳統的顯微鏡的目視下診斷有時反而不能完全涵蓋一個病灶在分子機轉上真實的嚴重程度與面貌。例如，某些病灶的表徵會隨外界刺激的消失或環境的改變而逆轉，例如某些癌前病變的白斑就會隨戒煙戒吃檳榔而改善其外貌，然而其上皮細胞內的某些基因既有構造改變或序列的突變卻已存在且不可逆的。

綜合西方的研究結果及過去許多國內的研究者對國人的口腔癌致癌機轉的許多貢獻及報導，有許多與基因變異相關的腫瘤標記將可被提出以作為一個病灶在癌化程度上定位的重要依據及輔佐診斷的重要工具。例如：P53基因變異，9P21異合子喪失(Loss of heterozygocity)，cyclin D之過度表現及端粒脢(Telomeras)活性之升高及維生素A酸核蛋白受器(Retinoic acid receptor)表現失活等許多分子特徵，加上尚有其它許多仍在積極被研究的關鍵分子標記，應可作為來發展輔助診斷口腔癌的生物標誌，與用來評估預後。在未來有效的口腔癌預防篩檢更是要靠學者深究致病的分子機轉，以明瞭其致病過程，整合各種口腔癌相關之腫瘤標記作為診斷的依據。最終在人類遺傳基因序列解碼的同時，並期望應用生物科技如生物晶片來配合發展出一個最有效的篩檢或診斷工具。而如何將診斷工具最迅速又有效的普及於篩檢大量高危險群人口來預防口腔癌更是一個需要集思廣益的重要課題

除早期篩檢之外，化學預防 (Chemoprevention) 口腔癌亦引起大家重視如13-cis retinoid的口服錠劑義亦可能針對口腔癌術後及高危險群癌前期患者使用，惟應注意其服用後之藥物毒性及後遺症。同時有關國人在使用此類化學預防藥物之長期追蹤文獻尚服付之缺闕如之同時，給予患者使用更應小心。

高壽延 台北榮民總醫院 口腔顎面外科 主治醫師

中心診所醫院 口腔顎面外科 主治醫師

陽明大學牙醫系 副教授